清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院最新Nature Immunology文章：過(guò)敏性疾病調(diào)控新機(jī)制

來(lái)自清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)表了題為“The E3 ligases Itch and WWP2 cooperate to limit TH2 differentiation by enhancing signaling through the TCR”的文章，揭示了蛋白質(zhì)泛素化通過(guò)改變T細(xì)胞受體信號(hào)強(qiáng)度和T細(xì)胞分化方向來(lái)調(diào)控過(guò)敏性疾病發(fā)病的新機(jī)制。

這一研究成果公布在6月20日的Nature Immunology雜志上，文章的通訊作者為清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院劉云才研究員，第一作者為博士后研究員Daisuke Aki。

隨著衛(wèi)生條件的提高，人類(lèi)受到病原感染的概率不斷降低，然而伴隨的是過(guò)敏性疾病發(fā)病率的持續(xù)升高。上世紀(jì)80年代末，有學(xué)者提出“衛(wèi)生假說(shuō)”（hygiene hypothesis），指出感染頻率的降低將會(huì)提高過(guò)敏性疾病的發(fā)病概率。這一假說(shuō)的免疫學(xué)基礎(chǔ)被認(rèn)為是一型和二型輔助T細(xì)胞（TH1/TH2）的分化失衡。

當(dāng)病原刺激缺乏時(shí)，T細(xì)胞會(huì)更多地分化為T(mén)H2亞型，并通過(guò)分泌二型細(xì)胞因子，促進(jìn)IgE生成等引起過(guò)敏性疾病。隨后，研究人員發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞受體（TCR）的信號(hào)強(qiáng)度是決定T細(xì)胞分化方向的關(guān)鍵因素，然而其具體機(jī)制尚不清楚。

在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)在T細(xì)胞中敲除泛素連接酶基因Itch和WWP2的小鼠會(huì)分化出更多的TH2細(xì)胞，并自發(fā)產(chǎn)生自身免疫性疾病和肺部炎癥。

他們進(jìn)一步的研究表明，Itch和WWP2在功能上協(xié)同調(diào)節(jié)TCR信號(hào)的強(qiáng)度，這二者形成復(fù)合體并通過(guò)催化去磷酸化蛋白酶SHP1的泛素化并減弱其對(duì)酪氨酸激酶Lck的結(jié)合從而調(diào)節(jié)TCR近端信號(hào)，并最終影響T細(xì)胞的分化方向。

這一研究闡釋了蛋白質(zhì)泛素化在TCR信號(hào)強(qiáng)度和T細(xì)胞分化方向的調(diào)節(jié)作用，加深了我們對(duì)于“衛(wèi)生假說(shuō)”和TCR信號(hào)強(qiáng)度決定T細(xì)胞分化方向的理解，并對(duì)過(guò)敏性疾病和自身免疫病的治療提供了新的思路和靶點(diǎn)。

劉云才課題組一直致力于研究蛋白質(zhì)泛素化作用于免疫調(diào)節(jié)的機(jī)理及免疫疾病的發(fā)生機(jī)制，發(fā)表了多篇原創(chuàng)性高水平研究論文。課題組先前發(fā)現(xiàn)Itch在TH2細(xì)胞的分化過(guò)程中具有重要調(diào)節(jié)作用（Nature Immunology, 2002），此外Itch和另一E3連接酶Cbl-b共同作用于TCR信號(hào)調(diào)節(jié)（Immunity, 2010）。本次研究在前期研究的基礎(chǔ)上進(jìn)一步深化了蛋白泛素化在T細(xì)胞免疫反應(yīng)中的作用。